Praegu pole maailmas õigupoolest tähtsamat muret, kui saada võitu koroonaviirusest ja teadlased otsivad selleks palehigis rohtu. Paljudes riikides käivad tööd vaktsiini saamiseks, vähem tähtis pole ka COVID-19sse haigestunutele ravimite väljatöötamine. Ka väike Eesti panustab ses osas võrdväärselt suurte riikidega. Mõne päeva eest lõi laineid uudis, et akadeemik Mart Ustavi juhitav Tartu biotehnoloogiafirma AS Icosagen on loomas koroonaravimit, mis on isegi parem kui see, mida anti hiljuti USA president Donald Trumpile, kui too kurja tõve küüsi jäi. Kõrvu pani liigutama seegi, et Tartu teadlased esitasid USA patendiametile taotluse selle patenteerimiseks.
***
Mart Ustav, koroonaviirusest päästjat loodetakse vaktsiinist, mida paljud teadlased maailma eri nurkades kibekiirelt välja töötavad. Milleks veel näha vaeva ravimiga?
Esialgu on veel tegemist ravimikandidaadiga – kas ta ka ravim on, selgub kliiniliste katsetuste järel. Teame, et osa inimesi põeb selle nakkuse läbi niiviisi, et ise ei teagi; osa paraku ikkagi vaagub hinge. Kes on juba nakatunud, neile on just sellised antikeharavimid vajalikud. Eriti eakamatele ja kaasnevate haigustega inimestele, riskirühma kuulujatele.
Räägime palju vaktsiinidest. Ent reaalsus on selline, et me ei tea, kas need vaktsiinid, mis välja töötatakse, on ka piisavalt head, et tekitada kauaaegset immuunsust koroonaviiruse nakkuse vastu. On märke, et tekkiv immuunvastus võib kaduda poole aastaga või veelgi rutem, mis tähendab, et väga tihti peab tegema uue vaktsiinisüsti. Ka ei pruugi vaktsiini kasutamine pakkuda piisavat kaitset.
Vaatame, kuidas see kujuneb, keegi meist pole selgeltnägija. Aga kui selline olukord tekib, siis selletüübilistel ravimitel, nagu meie oleme välja töötanud ehk teiste sõnadega antikehadel, võiks olla rakendusväärtus. Heaks näiteks on riskirühma kuuluv ja viirusesse nakatunud USA president Trump, kellele süstiti samuti antikeha, Regeneroni antikeha ning ta kuulutas hiljem tervele ilmale, et see aitas teda kohe jalule ja tegi terveks. Need antikehad on tõepoolest suutelised viirust efektiivselt blokeerima.
Nagu raudrüütlid seal siis?
Täpselt nii, ja me näeme, et sellisel ravimiarendusel on mõtet. Valisime oma antikehad patenteerimiseks selle alusel, et nad olid väga efektiivsed ehk teiste sõnadega – nende väikesed kogused olid tõhusad rakka viiruse eest kaitsma. Tootmise seisukohast on tähtis, kas pead neid tootma kilogrammi või ühe milligrammi. Kui on väga efektiivne ravim, mis milligrammistes kogustes manustades omab sama bioloogilist efekti, on see palju odavam ja vähem töömahukas. Rõhumegi sellele, et meil on väga efektiivsed antikehad, mis võiksid aidata ka väiksemates kogustes manustamisel. Antikehasid saab toota tööstuslikult, vastavates bioreaktorites.
Olete väitnud, et teie ravim saab olema paremgi kui see, mida Trump kasutas.
Arvan küll, sest need antikehad, mis Trumpile sisse viidi, olid nii-öelda esimese põlvkonna ravimid. Meie siin Eestis saime alustada hiljem, alles siis, kui viirus kevadel siia jõudis. Oleme võrrelnud oma antikehade võimet blokeerida viiruse paljunemist ja vähemalt ses osas on need küll etemad esimese põlvkonna ravimitest.
Loomkatsetesse teie võimalik ravim pole siiski veel jõudnud?
16. novembril hakatakse Prantsusmaal tegema katseid süüria hamstritega, meie antikehad peavad efektiivselt näitama võimet takistada viirusesse nakatumist või tekitada nakatunud loomas tervenemine kiiremini. Eeldame, et sealt peaks tulema detsembri alguseks vastus, et meie antikehad on efektiivsed viiruse blokeerimisel. Siis on meie edasine tegevus suunatud sellele, et alustada nende antikehade suures koguses tootmist ja teiselt poolt alustada kliiniliste katsetustega. Meil on neli ravimikandidaati. Kui aga selgub, et Euroopa Meditsiiniagentuur nõuab ka katsetusi Aafrika makaakide peal, alustame sellega detsembri keskel.
Kas praegune olukord, kus pandeemia kogu maailma räsib ja surmasid külvab, ei sunni kõike siiski kiirendatud tempos tegema ja mõnelegi ohule seetõttu vilistama? Kõik ju tahavad, et hästi ruttu saaks pandeemiast võitu.
Ütlen nii nagu mu vanaema, et ruttu saab pükstesse lasta, kui kõht lahti on. Siis saab küll kiiresti. Ravimiarenduses on põhimõte, et ei tohi inimesele kahju teha. Ohutus eelkõige. Tõsi, kiiresti tuleks küll mõned bürokraatlikud takistused kõrvaldada, kuid see ei tähenda, et peaksime alandama standardeid ja nõudeid ravimitele, mida inimestele manustatakse.
Millal võiksid inimkatsed ehk siis kliinilised uuringud alata?
Arvan, et järgmise aasta kevadel. Praegu peame läbirääkimisi mitme kliinilisi katsetusi läbi viiva organisatsiooniga Eestis, Soomes ja Rootsis. Meil on selleks vaja inimesi, kes on viirusega nakatunud, on hospitaliseeritud ja vajavad reaalset abi, ravimit, mis tapab ära viiruse paljunemise. Esimeses etapis oleks vaja paarisada inimest objektiivse informatsiooni saamiseks, et molekul töötab ja oluliselt aitab inimesel terveneda.
200 inimest on Eesti oludes praegust olukorda arvestades üsna suur arv.
Teeme haiglad puhtaks, et seal ei oleks enam ühtegi koroonahaiget. See on eesmärk. Kui näeme, et meie ravimikandidaat töötab efektiivselt ja selle manustamisest on ilmselgelt kasu, järgnevad kliiniliste uuringute järgmised etapid mitme tuhande patsiendiga. Ega nendegi leidmine suur probleem ole, sest Euroopas on hulk riike, kus nakkuskordaja on kõrge ja on seda kardetavasti ka poole aasta pärast.
Kas ka nakatunute lähikondsetel, tegelikult meil kõigil võiks sellest ravimist abi olla?
See oleks veel omaette kliiniline katsetus, mida haiglas teha ei saa, sest inimesed on kodus. On võimalus, et neidsamu antikehi manustatakse ka lähikontaktsetele, kes on veel terved ja sellega ehitatakse bioloogiline barjäär viirusele ette. See näitaks, kas selline preventatiivne manustamine kaitseb ka viirusesse nakatumise eest, mitte ainult ei ravi juba nakatunut.
Sellisel juhul on sel ravimil isegi mingi ühisosa vaktsiiniga?
Mingil määral jah.
Miks te ise vaktsiini väljatöötamist ette ei võtnud? Seda ootab ju maailm kõige enam?
Venelased said oma vaktsiini nii-öelda valmis. Meie võime ka siin sellised vaktsiine teha, see ei oleks üldse mingisugune probleem. Küsimus on just suurte kliiniliste katsetuste läbiviimises ja näitamises, et vaktsineerimine tõesti kaitseb koroonaviiruse eest. Ja selleks ei piisa enam paarisajast inimesest, need kliinilised katsetused hõlmavad 30 000–40 000 inimest. Eestis ei ole seda võimsust, et selliseid katsetusi läbi viia. Mujal tegemine nõuaks aga väga suurt inim- ja materiaalset ressurssi.
Me omal ajal tegime valiku, mille tulem on üldjoontes sama: kas läbi vaktsineerimise tekitad selle antikeha inimese organismi kaasabil või oled selle antikeha välja võtnud, selle geneetilise järjestuse põhjal tootnud ja inimesse tagasi viinud. Mehhanism, kuidas need töötavad, on täpselt sama: ühel juhul peaks antikehad tekkima inimesel vaktsineerimise tulemusena ja teisel juhul manustatakse neid vajadusel, kas viirusnakkuse ennetamiseks või raviks.
Kui pikk maa on Icosagenil veel käia, et ravim valmis saaks?
No kolmandik teest saab käidud, kui ka loomkatse on läbi viidud ja näeme, et ravim toimib. Inimkatsed ehk kliinilised katsed on järgmine kolmandik, ning viimane kolmandik on, kui algab tootmine ja ravimimüük. Loodame, et aasta pärast jõuame selleni.
Meie põhiline küsimus praegu on ennekõike see, et kliinilisteks katsetusteks on meil vaja raha, 10–15 miljonit eurot. Selleks et ühelt poolt toota neid antikehi piisavas koguses kontrollitud tingimustes ja teiselt poolt viia läbi vastavad kliinilised katsetused. Kui hakkad tegema kliinilisi katsetusi, ei ole nii, et kutsud inimese katsesse, teed talle süsti ära ja siis küsid, kuidas on. Kliinilistes katsetustes uuritakse hoolikalt inimese tervislikku seisundit ja objektiivseid parameetreid. Need kõik vajavad professionaalsete arstide analüüsi. See on kallis tegevus ja täna, neljapäeval, lähemegi toetusetaotlusega valitsuse ette.
Kui meil ei õnnestu toetust saada, ei jää midagi muud üle, kui hakkame otsima kommertspartnereid, kes oleksid nõus meie tegevust finantseerima ehk siis müüme selle projekti maha. Et seda saaksid edasi teha need, kel on raha. Arvan, et neil läheks hästi.
Kas võimalikule ravimile on juba ka nimi välja mõeldud?
Mõtlesime, et need inimesed paneksid nime, kes annetasid selleks oma verd. Me ei ütle, kellelt me need konkreetsed molekulid saime, aga et neil oleks ristiisa-ristiema õigused. See on meie ühine pingutus ja kui nad ei oleks tulnud meie juurde, ei saanuks me midagi teha.
Mida arvate kõiksugu piirangutest?
Viiruse leviku pidurdamisega tuleb ikkagi vaeva näha ning mõistlikud piirangud ja keelud on omal kohal. Näiteks Tartus ju vahepeal pandi öölokaalid kinni ja sellega saavutati kontroll selle üle. Praegu on Tartus vähe võimalusi nakatuda ja see on hea.
Miks esitasite patenditaotluse just USA patendiametile?
Ühtpidi seetõttu, et SARSi ravimite peale on Ameerika Ühendriikides kiirendatud kord patendi läbivaatamiseks. Nad on lubanud anda oma hinnangu ja patenteeritavuse analüüsi aasta jooksul. Niikaua on meie molekulidele ehk siis intellektuaalsele omandile ka patendikaitse olemas. Taotluse andsime sisse 12. oktoobril.
Teistpidi on USA suur ja rikas riik ja seal on suur turg sellistele ravimitele ning hea alustada turgude vallutamisega. Edaspidi tuleme ka Euroopasse ja muudesse riikidesse, kus nõutakse selliseid viirusevastaseid ravimeid.
Seega Eesti inimesed ei jää oma teadlaste välja töötatud ravimist ilma, kui see ravimikandidaadist ravimiks saab?
Aga loomulikult. Kõigele lisaks on meie eesmärk teha Eestisse tehas selliste bioloogiliste molekulide tootmiseks. Loodame selle molekuli tulusast müügist saada palju tuge oma edasisele arengule. Elu läheb ju edasi, SARSist saame jagu. Ent on hulk teisi haigusi, mis samuti vajavad sarnaseid ravimolekule.
Mart Ustav, kuidas sündis teie asutatud ja juhitavas biotehnoloogiafirmas Icosagen idee oma koroonaravimist?
Kuivõrd oleme molekulaarbioloogid ja molekulaarviroloogid, siis meie põhitegevus viimastel aastatel on olnud ka ravimolekulide arendus. Eeskätt tahtsime luua bioloogilist ravimit kroonilise valu vastu. Teisalt oli meil suurprojekt eesmärgiga välja töötada bioloogilist ravimit erinevate vähkkasvajate tüüpide vastu. Siis kevadel tuli aga pandeemia ja me panime kogu selle värgi kõrvale, tallele, ja hakkasime aktiivselt tegelema koroonaviirusega. Tahtsime anda oma panuse võitluses koroonaviirusega.
Kutsusime oma kliinilisse katsetusse vabatahtlikud, kes olid läbi põdenud koroonaviirusnakkuse. Tahtsime teada, kuidas nende organism on selle vastu reageerinud. Katsesse tuli üle 180 inimese, kes andsid verd, millest siis eraldasime kas seerumit või plasmat. Teises osas eraldasime ka samade patsientide vererakud, mis toodavad kõiki neid kaitsvaid molekule meie organismis, mida nimetatakse antikehadeks. 180 inimesest valisime teatud arvu kõige paremaid antikehi sisaldavaid n-ö patsiente ja nende vererakkudest tõmbasime välja need geneetilised järjestused, mis vastutasid nendes rakkudes antikehade tootmise eest.
Vaatasime erinevaid antikehi, neid oli 185, et millise viiruse valguosaga nad seonduvad ning kui kiire ja tugev see seondumine on. Bioloogilises katses panime antikeha viirusele juurde ja jälgisime, mida see antikeha siis sellele viirusele teeb, kas ta keerab viirusel kaela kahekorra või ei keera.
Mis selgus?
Nendest 185 antikehast leidsime 19, mis oma omadustelt, oma seostumiskiiruselt ja -tugevuselt olid efektiivsed, suutelised blokeerima viiruse paljunemist. Seda, kui efektiivselt ta viiruse paljunemist blokeerib, on võimalik mõõta.
Kui hakkasime neid andmeid võrdlema teiste maade teadlaste poolt avaldatud andmetega, selgus, et meie antikehad, mis me oma kallite kaasmaalaste abiga olime välja tõmmanud, olid oluliselt paremad kui need, mis praegu on mujal kasutusel ja arendustes. Sõna otseses mõttes need antikehad olid 1000 korda paremad ehk neid oli vaja 1000 korda vähem selleks, et viirusel kael kahekorra keerata.